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AACR 2009：可口服的强效AKT变构抑制剂——MK-2206
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2009年美国癌症研究学会年会（AACR 2009）于4月18日在美国科罗拉多州丹佛市召开，今年是AACR第100届年会，年会的主题是”科学、协作与成功”（Science，Synergy，and Success）。医博网（YeeBlog）对AACR 2009部分精彩内容进行报告。
美国宾夕法尼亚州北威尔士Li Yan等在AACR 2009上对丝氨酸-苏氨酸激酶AKT的强效且可以口服的变构抑制剂–MK-2206的最新研究进展进行了总结性报告。MK-2206有望成为新的高效抗肿瘤药物。
Akt在多种实体瘤中被激活
PI3K通路在调控肿瘤细胞增殖、生长、生存和代谢中起重要作用。Akt是PI3K通路中的关键因子，它是一种丝氨酸-苏氨酸激酶（serine/threonine kinase），在人类的许多实体瘤中该酶常被激活。因此Akt抑制剂在对抗多种人类肿瘤方面应用价值高，其作用靶点为Akt下游信号传导通路上的某些重要生长因子，以及Akt的酪氨酸激酶受体如HER2、IGF1R、 EGFR和c-MET等。
利用传统的化合物筛选方法，研究者发现一类可以抑制酶活化及激酶活性的Akt抑制剂。对这些化合物进行药物化学研究，分析其构效关系（structure activity relationship）后发现了包括MK-2206在内的高效和特异性的Akt复合物。
MK-2206可选择性抑制Akt
MK-2206在体外抑制Akt 同工酶1、2、3的半抑制浓度（IC50）值分别为8、12、65 nM。MK-2206是一种变构抑制剂（allosteric inhibitor），需要血小板白细胞C激酶底物同源性结构域（pleckstrin homology domain，pleckstrin同源性结构域）使其活化，因此对Akt具有高度选择性，在1μM剂量时对250多种蛋白激酶都没有抑制性，但对Akt具有高度选择的抑制性。
在多种肿瘤细胞系，MK-2206可抑制Akt1激酶活性（IC50 ≈ 20 nM），但抑制Akt2 和Akt3的效力低2至6倍。MK-2206可以抑制Akt T308和S473的自磷酸化（auto-phosphorylation），抑制下游信号分子如TSC2、PRAS40和核糖体S6蛋白的Akt介导的磷酸化（Akt-mediated phosphorylation）。
MK-2206对肿瘤细胞具有强抗增殖活性
MK-2206对多个存在下述一个或多个基因缺陷的肿瘤细胞系具有强的抗增殖活性：
1）基因扩增导致上游受体酪氨酸激酶如HER2的持续性激活；
2）PI3KCA活化突变；
3）肿瘤抑制基因（tumor suppressor）PTEN失活；
4）Akt本身的扩增和突变；
另外，Ras通路的激活提示对MK-2206无反应。在携带人卵巢癌细胞细胞系异种移植物的裸鼠，单剂量240 mg/kg口服MK-2206，导致对肿瘤phospho-Akt1/2(T308 and S473)的持续性抑制（>70 %）。在同样肿瘤模型中，每天240 mg/kg，每周3次的MK-2206用药可抑制肿瘤生长达近60%。
MK-2206可增强多种抗癌药药效
对MK-2206与化疗药物或受体酪氨酸激酶抑制剂联合使用的效应进行分析后发现，MK-2206与不同机制的细胞毒药物，如拓补异构酶抑制剂[topoisomerase inhibitor，如多柔比星（doxorubicin）和喜树碱（camptothecin）]、抗代谢药[anti-metabolite，吉西他滨（gemcitabine）和5-氟尿嘧啶（5-FU）]、抗微管药[anti-microtubule，多西他赛（docetaxel，多西紫杉醇）]、DNA交联剂[DNA cross linker，carboplatin（卡铂）]联合使用具有协同或加和效应。Akt抑制可以使肿瘤细胞处于敏感状态，在上述药物下容易诱导凋亡。
体内实验通过异体移植的裸鼠肿瘤模型发现，MK-2206可增强多西他赛、吉西他滨、卡铂的抗肿瘤效应。体外实验观察到MK-2206和表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂厄洛替尼（erlotinib）用于非小细胞肺癌细胞系的治疗，或者与双EGFR-Her2抑制剂（dual EGFR-Her2 inhibitor）lapatinib联合用于乳腺肿瘤细胞系的治疗时表现具有协同效应。在肺脏和乳腺癌的模型中，联合使用MK-2206可以提高厄洛替尼和lapatinib的抗肿瘤活力，使肿瘤发生逆行改变。MK-2206与上述药物的协同作用的生物化学机制有待进一步研究。
临床前研究：MK-2206耐受性好
在临床前研究中，MK-2206可被很好耐受。在MK-2206处理的动物中发现，血浆葡萄糖和胰岛素出现机制相关性药效学改变，但出现高血糖症（hyperglycemia）和超高胰岛素血症（hyperinsulinemia）都较为轻微，且为一过性，在治疗结束后恢复至基线水平。临床前研究结果支持进行MK-2206的进一步临床研究。
Ⅰ期临床试验：MK-2206安全有效
目前正在进行2项有关MK-2206的Ⅰ期临床试验，其中一项在健康志愿者（HV）中进行，另一项在癌症患者中进行。HV试验结果显示，健康志愿者能很好耐受单剂量MK-2206。MK-2206表现出与剂量成比例的药代动力学，具有显著AKt抑制作用。
在首个人类HV试验中，24名健康男性参与了I期随机、双盲、安慰剂对照、连续固定样本、多周期、口服单剂量增加的剂量试验。3个专门小组（组A、B、C）中分别纳入8名被试者，在每个小组的每个给药阶段，6名纳入者服用MK-2206，剩余2名纳入者使用安慰剂。
志愿者使用的单剂量为0.25至100 mg，在用药前和前期确定的用药后某时间点采集血样本，进行药代动力学和药效动力学（全血磷光体Akt抑制）分析。MK-2206单剂量最高100 mg，结果发现纳入者可很好耐受。无严重临床或者实验室不良反应发生。
报告的最多不良反应为头痛、普通感冒和腹泻。一名纳入者因为临床不良反应视物模糊退出研究，退出后该不良反应缓解。实验室安全性检查或ECG评价中未出现临床有意义的改变。在所有纳入者中未发现临床显著性高血糖症或超高胰岛素血症。
初步药代动力学研究结果发现，口服MK-2206的吸收情况较好，Tmax为6～8小时，平均半衰期为55～78小时。2～100 mg的AUC0-∞ 和 Cmax表现出剂量成比例。初步药效动力学结果显示，单剂40、80和100 mg MK-2206与安慰剂相比能大范围抑制全血Akt。服用80和100 mg MK-2206后6小时达到最大AKt抑制，平均血浆浓度>65 nM。用药后2～24小时出现AKt抑制。
