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医博网推荐：北京协和医院杜斌教授对NICE-SUGAR研究的介绍及点评
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自从NICE-SUGAR研究的试验结果在N Engl J Med《新英格兰医学杂志》上（3月27日）发表以来，关于ICU患者强化血糖控制的争论似乎有了一个结论性的证据，在全世界范围内引发了很大的讨论。
我国一些学者也对NICE-SUGAR研究进行了认真的分析和精彩的解读，医博网（yeeblog.com）推荐并转载几位国内专家的解读，供大家参考。
北京协和医院杜斌教授在第一时间对NICE-SUGAR研究进行了详细的介绍及精彩点评，全文转载如下[该文章发表在中国病理生理学会危重病医学专业委员会（CSCCM）官方网站上]。
危重病患者的强化血糖控制与传统血糖控制
介绍及点评：杜斌
背景
• 急性病患者高血糖发生率很高
• 高血糖与罹患率和病死率密切相关
• 有关强化胰岛素治疗（强化血糖控制）的临床试验和meta分析的结果相互矛盾
• 但是，很多专业机构和组织推荐对于ICU患者进行强化血糖控制
• 强化血糖控制的危险或障碍
> 严重低血糖发生率增加
> 某些研究尚缺乏外部验证 (external validity)
> 危重病患者血糖难以达到正常范围
> 控制血糖所需的医疗资源试验设计
• 澳大利亚，新西兰和加拿大的42家医院参加
> 38家教学医院和4家社区医院
• 入选标准
> 收入ICU时，ICU医生预计患者在ICU接受治疗≥3天
> 患者已经或下一小时即将留置动脉导管
• 排除标准
> 年龄不足18岁
> 即将死亡，主管医生不进行积极的支持治疗
> 因糖尿病酮症酸中毒或高渗状态入ICU治疗
> 预计入ICU次日患者即可口服进食
> 既往发生低血糖且神经系统尚未完全恢复
> 发生低血糖的危险极高（如分泌胰岛素的肿瘤，或无法解释的低血糖病史，或复发性低血糖病史，或爆发性肝功能衰竭）
> 曾入选本研究
> 没有知情同意
> 住ICU时间超过24小时
• 研究分组
> 强化血糖控制组：4.5 - 6.0 mmol/L (81 - 108 mg/dl)（根据van den Berghe的研究）
> 传统血糖控制组：≤10.0 mmol/L (180 mg/dl)（根据澳大利亚，新西兰和加拿大的常规治疗调查结果）
• 随机分组方法
> 根据入ICU原因（手术与非手术）和研究区域（澳大利亚，新西兰，加拿大）进行分层后随机分组
> 临床医生知晓分组情况（非盲）
• 血糖控制方法（静脉输注胰岛素）
> 传统血糖控制：血糖 ≥180 mg/dl时应用，血糖 ≤144 mg/dl时减量或停用
> 强化血糖控制：血糖控制方案 (https://studies.thegeorgeinstitute.org/nice/)
• 终止血糖控制
> 患者开始进食
> 患者转出ICU（90天内再次转入时可重复开始）
> 死亡
> 随机分组后90天
• 标本测定
> 动脉血标本
> 不建议使用毛细血管血标本
> 使用床旁血糖仪或生化仪器进行测定
• 营养治疗并非标准化
• 基础情况指标的收集
> 人口统计学资料
> 临床情况（包括 APACHE II 评分）
» 入ICU种类（手术与非手术）
» 既往糖尿病史
» 创伤（因创伤入院48小时内收入ICU）
» 既往激素治疗（随机分组前全身应用激素 ≥72小时）
» 是否满足严重全身性感染的诊断
> 血糖控制及其他情况（ICU住院期间或随机分组90天内）
» 所有血糖测定结果
» 胰岛素治疗情况
» 血培养阳性结果
» 输血情况
» 肠内及肠外营养种类和用量
» 额外使用的静脉葡萄糖用量
» 激素治疗情况
» SOFA评分
» 机械通气
» 肾脏替代治疗
• 主要研究终点
> 随机分组后90天病死率
• 次要研究终点
> 90天内生存期
> 不同原因导致的死亡
> 机械通气时间
> 肾脏替代治疗时间
> ICU住院日及总住院日
• 第三类研究终点
> 28天内病死率
> 死亡地点（ICU，住院病房，其他）
> 新发器官功能衰竭
> 血培养阳性率
> 输血率及输血量
• 预先确定的亚组分析
> 手术
> 创伤
> 糖尿病
> 严重全身性感染
> 既往激素治疗
> APACHE II ≥ 25
• 严重不良事件
> 血糖 ≤ 2.2 mmol/L (40 mg/dl)
• 样本量预计
> 最初估计样本量为4000
> 根据van den Berghe有关内科ICU患者的研究结果(NEJM 2006)，样本量增加到6100
> 90%的把握度发现两组患者3.8%的病死率差异（假设病死率30%，α = 0.05）
• 统计学处理
> 主要预后终点：90天病死率（意向治疗分析 intention-to-treat analysis）
» 未校正：卡方检验
» 校正：logistic回归分析结果
• 患者入选情况
> 入选及随访期2004年12月至2008年11月
> 共入选6104名患者，其中强化血糖控制组3054名，传统血糖控制组3050名
» 分别有38名和36名患者撤销知情同意
» 最终强化血糖控制组3016名，传统血糖控制组3014名
» 两组各有6名和2名患者失访
> 最终6030名患者资料完整
» 5275名(87.5%)在澳大利亚和新西兰• 患者基本情况
> 治疗时间：强化血糖控制组4.2 (1.9 - 8.7)天，传统血糖控制组4.3 (2.0 - 9.0)天，p = 0.69
> 提早终止治疗：强化血糖控制组304名(10.0%)，传统血糖控制组225名(7.4%)
» 原因依次为：治疗重点转为姑息治疗，医生或家属要求，出现严重不良事件(13 [0.4%] vs. 1 [< 0.1%])和其他• 胰岛素的应用和疗效
> 强化血糖控制组患者应用胰岛素比例更高 (97.2% vs. 69.0%, p < 0.001)
> 强化血糖控制组平均胰岛素用量更大 (50.2 ± 38.1 Unit/d vs. 16.9 ± 29.0 Unit/d, p < 0.001)
> 强化血糖控制组时间校正平均血糖值更低 (6.4 ± 1.0 mmol/L vs. 8.3 ± 1.3 mmol/L, p < 0.001)
> 有关血糖控制的其他指标见 表2 和 图2A 及 2B
• 营养及其他治疗
> 随机分组后14天内，两组患者非蛋白热卡摄入没有差异，且肠内、肠外及静脉葡萄糖提供热卡亦无差异
> 随机分组后，强化血糖控制组应用激素患者比例更高 (34.6% vs. 31.7%, p = 0.02)
» 使用激素主要原因为感染性休克• 主要预后终点
> 强化血糖控制组90天病死率明显升高 (27.5% vs. 24.9%, p = 0.02)
» 根据危险因素进行校正后病死率仍有显著差异 (OR 1.14, 95%CI 1.01 - 1.29, p = 0.04)
• 次要预后终点
> 强化血糖控制组存活时间缩短 (HR 1.11, 95%CI 1.01 - 1.23, p = 0.04)
> 死亡原因分析
» 两组间没有差异
» 强化血糖控制组死于心血管病因的比例更高 (41.6% vs. 35.8%, p = 0.02)
> 90天内ICU住院日及总住院日没有差异
• 三类预后终点
> 新发单一或多器官功能衰竭患者比例没有差异
> 机械通气时间，肾脏替代时间，血培养阳性率和输血比例没有差异
• 亚组分析
> 各亚组间治疗效果不存在差异
> 创伤与非创伤患者间(p = 0.07)，使用激素与未使用激素患者间(p = 0.06)治疗效果呈差异趋势
• 严重低血糖
> 强化血糖控制组发生严重低血糖的患者比例明显升高 (6.8% vs. 0.5%, OR 14.7, 95%CI 9.0 - 25.9, p < 0.001)
> 强化血糖控制组共发生272次严重低血糖，对照组仅16次
» 其中60.1% (173/288)得到中心实验室测定结果的证实讨论
• 简单总结
> 此项大样本国际随机临床试验显示，在成人ICU中，与传统血糖控制相比，强化血糖控制使90天病死率增加2.6%
» 对潜在混杂因素进行校正后，差异依然显著
> 强化血糖控制组严重低血糖发生率更高
• 保证研究有效性
> 随机分组前治疗分组隐藏
> 选择长期预后指标
> 评价多项临床重要指标
> 确保高随访率
> 依从预先确定的统计分析计划
• 对血糖水平的处理实现标准化
> 几乎所有患者均接受其分组治疗
> 两组患者平均血糖水平差异显著
> 严重低血糖发生率显著低于其他研究
• 研究的局限性
> 入选标准具有主观性 - 预计ICU住院日
> 无法保证主管医生以及研究人员不了解治疗分组情况
> 强化血糖控制组部分患者血糖水平稍高于目标范围
> 未收集与治疗相关的生理机制以及治疗费用的资料
> 根据亚组分析结果，无法排除强化血糖控制可能使某些患者受益
• 与近期meta分析结果不同 (Wiener RS, Wiener DC, Larson RJ. Benefits and risks of tight glucose control in critically ill adults: a meta-analysis. JAMA 2008; 300: 933-944)
> meta分析提示强化血糖控制不改变病死率
> 强化血糖控制组使用更多胰岛素，血糖水平更低，严重低血糖发生率更高，这一点与meta分析结果相同
> 本研究的特点
» 使用标准化、复杂的血糖控制方案，通过中央服务器用于多中心
» 主要使用胃肠营养
» 符合当前循证喂养方案
• 与既往研究相比，本研究样本量最大，随访时间较长（仅次于两项研究）
> 提示疗效可能确与治疗方案相关
> 结果可能推广到接受胃肠营养的危重病患者
> 可能发现短期随访的小样本研究无法发现的危害
• 与对照组相比，强化血糖控制组更多应用激素，更多死于心血管原因
> 可能提示胰岛素降低血糖对心血管系统的不利影响，但机制不明
• van den Berghe的研究促使强化血糖控制策略的广泛采用
> 假设正常血糖水平可使患者受益
• 但是，针对某一已知危险因素进行的临床试验往往涉及复杂的治疗策略，该治疗策略除对危险因素的影响外，可能还有显示其他的影响（意想不到的作用）
> 本研究显示，以血糖正常为目标不能使危重病患者受益，甚至有害
> 上述结果的原因尚不清楚
» 血糖水平降低
» 胰岛素用量增加
» 低血糖发生
» 本研究特有的方法学因素
» 其他未知因素评价
• 收集完整资料的重要性
> 对于强化血糖控制研究而言，实际血糖水平，热卡摄入量，胰岛素用量等均是必要指标
> 其他可能影响血糖的治疗药物（如激素）也是必须项目
• 确定治疗目标避免随意性
> 本研究实验组血糖目标水平源自van den Berghe，对照组血糖目标水平源自现状调查结果
> 随意设定不合理的治疗目标容易遭到攻击（ARDSnet的小潮气量研究即为范例）
• 详细阐述关键实验方法的重要性
> 本研究中必须对血标本的来源（动脉，静脉，毛细血管）及血糖测定方法（床旁血糖仪，血气仪，生化仪）进行介绍
> 因为有证据显示不同血标本及测定方法结果存在显著差异
• 好像澳大利亚和新西兰总是做样本量极大的临床试验！！！
• 有关强化胰岛素治疗的感想
> 尽管已经作为治疗指南的推荐意见之一，但强化胰岛素治疗的循证医学级别并不高
» 所有结果为阳性的前瞻平行对照试验均为单中心研究 (van den Berghe)
» 其他结果为阳性的前瞻试验均采用历史对照或前后研究 (before and after)
» 其他前瞻平行对照试验结果均令人沮丧
• Glucontrol 因实验组严重低血糖发生率显著升高而提早终止
• VISEP 因实验组严重低血糖发生率显著升高而提前终止
• 进一步看，sepsis bundle 的其他推荐意见也有相同的问题
> EGDT也是单中心研究，目前尚未得到其他前瞻随机平行对照试验的证实
> APC的结果无法重复，方法学倍受质疑
> 激素治疗的效果相互矛盾
> 限制平台压 < 30 cmH2O仅有一项试验支持，且并非针对感染患者
• 其实，所谓surviving sepsis campaign guideline是一个过于草率推出的指南
> 相当一部分推荐意见仅有一项研究证实
» 对于无法重复的研究不要轻易相信
> 相当一部分推荐意见并非针对感染患者，例如
» 每日唤醒（中断镇静）
» 小潮气量通气
• 我们是否真的需要跟风推出多项指南？（不仅仅在危重病医学领域）
> 是否 NICE-SUGAR 研究结果发表后，就应当修改现有指南？他人的评价
Silvio E. Inzucchi 和 Marik D. Siegel（同一期杂志发表的述评）
• 多项临床观察显示，血糖水平与病死率密切相关
> 高血糖是导致不良预后的原因，抑或不良预后的标记？
• 根据van den Berghe的两项研究结果，很多医院希望通过实施强化胰岛素治疗改进医疗质量
> 确认利益相关者，提出血糖控制方案，指定工作组，设立教育项目，召开共识会议，甚至从危重病患者推广到所有住院患者
• 近期两项研究对此提出质疑
> 低血糖发生率高
• 两项meta分析结果相互矛盾
• NICE-SUGAR研究的优点在于样本量大，多中心设计，统计分析严谨，血糖控制方案统一，患者人群具有广泛代表性，主要预后指标的临床意义
• 本研究的缺点包括开放性试验设计（无法避免），两组患者治疗的不均衡（使用激素），强化血糖控制组中10%的患者提前终止试验治疗，两组患者病死率差异但住院日及器官功能不全并无区别（不好解释）
• van den Berghe研究与本试验的区别
> 单中心与多中心（患者人群的某些特点或某些治疗因素可能影响预后，其他医院无法重复
例如van den Berghe研究主要为胃肠外营养，本研究为胃肠营养）
> 对照组血糖控制范围不同 (< 215 mg/dl vs. 144 - 180 mg/dl)
• 如何解释本研究实验组病死率增加的结果呢？
> 胰岛素的有害作用（交感兴奋，钠潴留，促进细胞分裂）
> 低血糖导致神经系统糖原缺乏
> 复杂的血糖控制方案影响了其他更为重要的治疗措施的实施
> 应激性高血糖是机体的有益反应
> 是否所有生理异常均需要纠正
• 上述问题有待 post hoc 分析结果
> 进一步澄清患者的确切死因
> 符合方案(per protocol)分析
> 对于可能受益的亚组患者进行进一步研究
• 已经建立的血糖控制体系应当如何
> 不应抛弃
> 继续对住院患者进行血糖的优化治疗
> 避免过度的高血糖和（或）低血糖（这部分等于没说）
• 或许我们对于维持危重病患者血糖水平正常的作用过于乐观（其实，门诊糖尿病患者严格控制血糖的共识在2008年也受到了严峻挑战)
> 但应当避免对 NICE-SUGAR 的结果反应过度
> 已经有很多医院建立了完整的血糖控制体系，并取得了良好效果
> NICE-SUGAR 研究仅告诉我们，对于该研究入选的人群，将血糖水平从140 - 180 mg/dl 进一步降低并无益处
» 由于尚不知道的原因，这种做法还存在一些危险
• 然而，就此得到结论，即无视血糖水平的控制对于危重病患者是可以接受的，这有可能使患者受到危害
(似乎此时又不提循证医学的重要性了。其实，上述说法对于所有的RCT都可能适用，只要你的初衷是不相信它的结果)
